Los receptores estrogénicos
Los receptores estrogénicos (RE) juegan
un papel central en el proceso de activación de la transcripción
génica por los estrógenos [17,18].
Existen dos tipos de RE, alfa y beta, que se diferencian tanto
en sus propiedades como en su distribución tisular. La
estructura de ambos en cuanto a sus propiedades de reconocimiento
de los estrógenos, unión al ADN y activación
de la expresión génica permite suponer que actúan
de manera similar [19].
Por ello aquí hablaremos del RE-a, que es el mejor conocido.
El RE-a es una proteína monocatenaria de 65 kDa, que
en su estado nativo está unida a otras proteínas,
como HSP90, que actúan como chaperones y la mantienen
en estado inactivo (Animación
5: Estructura y activación del receptor estrogénico
nativo). La llegada del estradiol al dominio de unión
a la hormona del RE-a hace que se produzca interacción
entre el esteroide y al menos tres aminoácidos del receptor.
El resultado es que se produce un cambio conformacional en el
RE-a que le hace perder afinidad por las proteínas que
le acompañaban en su estado nativo, la formación
de un monómero estradiol-RE-a.
El cambio de conformación del receptor ha traído
otra consecuencia importante: ahora nuevas regiones de la proteína
aparecen listas para llevar a cabo interacciones proteína-proteína
y proteína. Los receptores estrogénicos, como
los de andrógenos y otras hormonas esteroides, interaccionan
con una gran variedad de proteínas con diferentes funciones
(ver listado de la página http://ww2.mcgill.ca/androgendb).
La primera reacción que se produce es una dimerización
del RE-a: dos monómeros estradiol- RE-a reaccionan para
constituir el homodímero o forma activa del receptor
estrogénico.
La segunda consecuencia es que el dímero es más
nucleofílico que el receptor inactivo, y lo encontraremos
siempre en el núcleo celular. El RE-a tiene dos dedos
de zinc por los que es capaz de interactuar con regiones específicas
del ADN denominadas Elementos de Respuesta Estrogénica
(ERE) (Animación
6: Dominio de unión al ADN del receptor estrogénico).
Los ERE están formados por dos secuencias de cinco nucleótidos
específicos, separadas por tres nucleótidos indiferentes.
La secuencia consenso del ERE es palidrómica, de modo
que se lee indistintamente en ambas cadenas complementarias
del ADN. Los genes cuya transcripcción es activada (o
reprimida) por los estrógenos contienen uno o más
ERE en su región promotora.
El RE-a contiene además dos dominios por los que es capaz
de interactuar con las proteínas coactivadoras o corepresoras
de la transcripción: TAF-1 (transcription-activation
function-1), que está en la región aminoterminal
y es activa en ausencia de hormona; y TAF-2, que se encuentra
solapada con el dominio de unión a la hormona y solo
se activa cuando el RE-a se une al estradiol y forma homodímeros.
El reconocimiento de las secuencias ERE en el promotor del gen
regulado por estrógenos por el homodímero de RE-a
atrae sobre él a las proteínas coactivadoras (Anim
5). Éstas conectan el homodímero con
el complejo generar el transcripción, situado en la región
rica en TA del promotor. Como consecuencia de esta interacción
la RNA-polimerasa acelera su actividad transcriptora y se acumulan
en la célula múltiples copias del ARN-mensajero
específico del gen regulado por estrógenos (Animación
8: Alteraciones génicas en el cáncer de mama).
