Los estrógenos como carcinógenos

La capacidad carcinogénica de los estrógenos está relacionada con su potencial para la inducción de proliferación celular en varias estirpes celulares. Esta capacidad es espectacular en el epitelio endometrial, donde inyección de mínimas cantidades de estradiol -que producen concentraciones de 10-10 M- son suficientes para poner en marcha la maquinaria molecular de división celular [7]. Pero es evidente que inducción de proliferación no es equivalente a inducción de carcinogénesis. De hecho, las células epiteliales mamarias -entre otras- se pasan toda la vida dividiéndose y entrando en apoptosis, sin que por ello se produzcan necesariamente tumores.
El epitelio mamario también responde a los estrógenos, que provocan la entrada de algunas células en el ciclo de división celular [12]. Esta diferencia de respuesta es seguramente debida a la desigual distribución de los receptores de estrógenos (RE) en ambos tejidos. Los RE son intermediarios necesarios en la acción estrogénica, pero varían ampliamente entre tejidos, e incluso entre células epiteliales del mismo tejido. La abundancia de RE asegura una mejor respuesta a los estrógenos en endometrio que en mama. Además, los estrógenos seguramente encuentran ya sintetizados en el epitelio endometrial otros elementos importantes para el funcionamiento de la maquinaria de división celular [13].
Desde los años 70 sabemos que los cánceres de mama que son dependientes de estrógenos se caracterizan por tener una concentración elevada de RE (Anim. 2). Esta concentración es significativamente más elevada que en el epitelio mamario normal. Esta certeza conlleva a otra: seguramente los cánceres de mama dependientes de estrógenos se desarrollaron en células del epitelio mamario con mayor concentración de RE. Es posible que en condiciones de baja estrogenicidad -después de la menopausia el nivel plasmático de estrógenos es muy bajo- algunas células del epitelio mamario mejor dotadas de RE adquieran ventaja proliferativa, o al menos de supervivencia en un medio pobre en estrógenos. También es posible que las células que tengan mayor capacidad endógena de producir estradiol tengan ventaja proliferativa.
En fin, uno puede imaginar que la coincidencia de varios factores que otorguen individualmente mínimas ventajas sobre las células circundantes, pero que en conjunto les proporcione la ventaja suficiente para proliferar más rápidamente [6,7,14].
Con todo, proliferar rápidamente impulsadas por el estradiol es lo que hacen las células endometriales normales. Pero el cáncer de endometrio es una enfermedad bastante más rara que el de mama. Esto nos lleva a concluir que hace falta que ocurran otras cosas en las células mamarias en división rápida impulsada por el estradiol para que se malignicen.
Los cánceres de mama dependientes de estrógenos acumulan un conjunto bastante amplio de alteraciones genéticas y desregulaciones funcionales cuando consideramos a diferentes pacientes. No obstante, estas alteraciones y disfunciones no siguen un patrón común; más bien parece que se acumulan aleatoriamente en el tumor de cada paciente [15].
Por lo que hasta hoy sabemos, la malignización de las células mamarias tiene lugar como consecuencia de la proliferación rápida impulsada por el estradiol. En tales condiciones, a las alteraciones genéticas inducidas por agentes externos presentes en todas las células del organismo, se acumulan otras alteraciones genéticas debidas a fallos en la duplicación del ADN y en la corrección de dichos errores. Todas estas alteraciones inducidas y espontáneas acaban por afectar a importantes genes reguladores. La consecuente aparición de disfunciones génicas y desregulaciones de procesos celulares básicos da lugar a la aparición de células malignas que escapan al control de los genes supresores (Animación 4: Carcinogénesis estrogénica). Estos principios son actualmente aceptados como los fundamentos de la carcinogénesis mamaria dependiente de estrógenos [6,8].